Jestem neurochirurgiem i od 1984 roku zajmuję się radiochirurgią stereotaktyczną, początkowo brachyterapią śródmózgową, a od roku 1995 terapią z wykorzystaniem technologii Gamma Knife®.
Jestem głęboko przekonany, że jak do tej pory w leczeniu nowotworów łagodnych i złośliwych, a także malformacji tętniczo – żylnych w obrębie mózgu nie pojawiła się skuteczniejsza technologia niżGamma Knife®. W związku z powyższym Gamma Knife® jest uznawany za idealne narzędzie, niezbędne w każdym wysoce wyspecjalizowanym ośrodku neurochirurgii. Jednakże w chirurgii mózgu Gamma Knife® jest narzędziem wielofunkcyjnym, ale nie uniwersalnym.
Z obiektywnego punktu widzenia, Gamma Knife® przewyższa technologie Linac lub Cyber Knife pod względem dokładności technicznej, gradientu dawki i precyzji obrazowania trójwymiarowego, ochrony wrażliwych struktur mózgowych, wyników badań oraz liczby opublikowanych badań, dostępności badań długoterminowych oraz ergonomii i ekonomii leczenia.
W poniższym artykule postaram się uzasadnić swój punkt widzenia.
Technika radiochirurgiczna: dokładność techniczna
W modelu Gamma Knife® Perfextion dokładność położenia izocentrum mechanicznego względem izocentrum promieniowania wynosi 0,05 mm (7). Największy błąd geometryczny występuje podczas wprowadzania danych obrazowych, przy czym całkowity błąd systemu Gamma Knife®, w tym metodą rezonansu magnetycznego, oblicza się na 0,48 mm + 0,23 mm (8).
W przypadku urządzenia Cyber Knife, mierzona dokładność detekcji wynosi 0,6 mm (1), natomiast mierzona dokładność korekcji 0,6 mm (9), co w rezultacie zakłada korekcję na błąd przyrządu rzędu ok. 0,85 mm. Wyliczono, że idealny margines korekcji dynamicznej dla urządzenia Cyber Knife powinien wynosić 1,5 mm (10).
W tym momencie należy przede wszystkim podkreślić, że w badaniach fantomowych nie można wykazać takiej dokładności jak w przypadku badań na pacjentach. Ponieważ podczas leczenia urządzeniem Cyber Knife pacjent nie jest unieruchamiany za pomocą ramy stereotaktycznej, dokładność napromieniania zależy od częstotliwości pomiarów kontrolnych ułożenia pacjenta, niezbędnych do weryfikacji pozycjonowania z powodu ruchów mimowolnych osoby leczonej. Oznacza to, że niedokładności podczas leczenia Cyber Knife nie są w pełni korygowane i w rzeczywistości muszą być one znacznie wyższe, niż dla fantomów. W przypadku techniki z użyciem ramy stereotaktycznej, podobnie jak dla Gamma Knife® lub Linac, dokładność napromieniania można ustalić o wiele łatwiej, niż przy wykorzystaniu fantomów, ponieważ pacjent jest unieruchamiany mechanicznie.
Badania fantomowe oceniające całość zabiegu radiochirurgii stereotaktycznej przeprowadzanego z wykorzystaniem akceleratora liniowego (Linac) wykazały, że zmiana , zlokalizowana przy użyciu tomografii komputerowej, może być napromieniana z dokładnością geometryczną rzędu 0,8 mm (95% przedział ufności) (21).
Podsumowując, dokładność leczenia technologią Gamma Knife® przewyższa inne obecnie stosowane techniki.
Konformalność napromieniania
W radiochirurgii bezwzględnie unika się napromieniania prawidłowych, zdrowych tkanek. Im lepsze dostosowanie rozkładu przepisanej dawki terapeutycznej w terapii targetu i im wyższa wartość gradientu dawki wokół napromienianego targetu, tym mniej jest napromieniona tkanka zdrowa . Gradient dawki dla trójwymiarowego celu określa się przeważnie przy użyciu wskaźnika konfromalności, odzwierciedlającego objętość zdrowej tkanki objętej izodozą terapeutyczną. Uproszczony wskaźnik konformalności wyraża stosunek objętości napromienianej do objętości docelowej, który wynosi 1 jeżeli dawką terapeutyczną obejmuje się wyłącznie zmienioną tkankę. W analizie 1338 pacjentów leczonych za pomocą radiochirurgii z wykorzystaniem technologii Gamma Knife® w okresie od maja 1993 do grudnia 1998 wykazano wartość wskaźników konformalności w wysokości 1,40 – 1,43 dla zmian chorobowych w porównaniu do dwóch serii zabiegów radiochirurgicznych z użyciem akceleratora liniowego Linac (11). Konformalność rozkładu dawki osiągana przy wykorzystaniu najnowszego modelu Gamma Knife® (Perfexion) jest ogólnie wyższa, a wyniki pomiarów z użyciem żelu polimerowego (konformalność rozkładu dawki nawet na poziomie 1,17) przyniosły efekt w postaci weryfikacji planowanego rozkładu dawki w terapii z użyciem Gamma Knife® (15). Wykazano, że przedział wartości dla wskaźnika konformalności rozkładu dawki waha się od 2,7 dla konwencjonalnej radiochirurgii z użyciem narzędzia Linac (13) do 1,8 dla radiochirurgii z wykorzystaniem kolimatora wielolistkowego (6), co potwierdza wyższość terapii Gamma Knife®. W bezpośrednim porównaniu z technikami akceleratora liniowego z polem stałym, plany leczenia Gamma Knife® wykazały statystycznie istotną wyższą konformalność rozkładu dawki (16).
Dawki promieniowania poza polem promieniowania w obszarze mózgu
Podczas leczenia Cyber Knife dawki promieniowania poza obszarem napromieniania mierzono z użyciem fantomów na różnych głębokościach i na różnej odległości od objętości napromienianej. Wyniki zostały bezpośrednio porównane z dawkami stosowanymi w podobnej terapii z użyciem Gamma Knife: dawki Cyber Knife poza polem promieniowania były od dwóch do pięciu razy wyższe niż dawki mierzone w porównywalnej terapii z użyciem Gamma Knife® (17). W grupie przypadków testowych wyselekcjonowanych tak, aby stanowiły one grupę reprezentatywną dla różnych planów leczenia od małych, kulistych objętości napromieniowania do dużych i nieregularnych w kształcie objętości, przeprowadzono porównanie fizycznego rozkładu dawki do zdefiniowanych targetów oraz nie będącej celem napromieniania tkanki mózgowej. Ogólnie rzecz ujmując, plany leczenia Gamma Knife® okazały się bardziej skuteczne przy dostosowaniu rozkładu dawki w leczeniu nieregularnych objętości napromieniowania niż konwencjonalne plany leczenia Linac (22).
Podsumowując, zarówno konformalność promieniowania w leczeniu Gamma Knife®, w szczególności w odniesieniu do nieregularnych targetów umiejscowionych w mózgu, oraz ochrona wrażliwych struktur mózgowych jest wyższa niż w przypadku innych technik radiochirurgicznych. Rozkład dawki wokół targetu jest lepiej dostosowany, a ochrona zdrowej tkanki mózgowej wokół targetu jest wyższa w przypadku Gamma Knife®.
Zewnątrzczaszkowe dawki promieniowania (cały organizm)
W celu określenia dawek promieniowania zewnątrzczaszkowego po zabiegu okulistycznym, porównano urządzenia Gamma Knife® model C i Cyber Knife przed i po zamocowaniu dodatkowych osłon radiologicznych. Dawki Gamma Knife zmniejszają się znamiennie wraz z odległością od miejsca leczenia, generując wartość jedynie 13 mSv w miednicy mniejszej, w porównaniu do urządzenia Cyber Knife generującego dawkę w wysokości 117 i 132 mSv w miednicy mniejszej. (23) Dla najnowszego modelu Gamma Knife® Perfexion wykazano dalszą redukcję dawki zewnątrzczaszkowej (18). Model Gamma Knife® Perfexion posiada udoskonaloną ochronę radiologiczną, co przynosi efekt w postaci niższego napromieniowania całego organizmu, niższej o 100 w porównaniu z technologią Cyber Knife (7). Taka ochrona radiologiczna jest szczególnie istotna, ponieważ coraz więcej pacjentów z nowotworami łagodnymi jest leczona za pomocą radiochirurgii.
Podsumowując, ochrona przed niepożądanym napromienianiem organizmu jest istotnie wyższa w przypadku Gamma Knife® w porównaniu z innymi technikami radiochirurgicznymi.
Liczba leczonych targetów
Najnowsze wyniki wykazały, że nie istnieje prosty związek pomiędzy liczbą przerzutów do mózgu a rokowaniami pacjenta, w wyniku czego nawet pacjenci z wysoką liczbą przerzutów do mózgu są leczeni za pomocą radiochirurgii w celu zapewnienia kontroli miejscowej nowotworu.
Liczba nowotworów wyleczonych dzięki jednej sesji terapeutycznej z użyciem Linac lub Cyber Knife jest w praktyce ograniczona z powodu trudności w nieizocentrycznym planowaniu rozkładu dawki dla wielu targetów oraz związanego z tym ryzyka pojawienia się „punktów intensywnego promieniowania” poza obszarem napromieniania. Ta niedogodność techniczna nie pojawia się jednak przy Gamma Knife® dzięki strukturze planowania dawki z wykorzystaniem odległości izocentrycznej.
Podsumowując, konstrukcja Gamma Knife® umożliwia leczenie większej liczby pacjentów podczas jednej sesji terapeutycznej.
Wyniki kliniczne
Mimo że technologia Gamma Knife® jest oparta o zasadę geometrii promieniowania, opracowaną w latach sześćdziesiątych, została ona w istotny sposób zmodernizowana dzięki najnowszym odkryciom w dziedzinie obrazowania, rozwoju oprogramowania i mechatroniki. Niezawodność techniczna Gamma Knife® została udokumentowana na całym świecie i obejmuje ponad 500 000 skutecznych terapii przez ponad 20 lat. W związku z powyższym można wykluczyć poważne, niespodziewane usterki techniczne i niespodziewane zdarzenia kliniczne. Z mego osobistego doświadczenia zdobytego w przeciągu ostatnich 15 lat wynika, że prostota Gamma Knife® zapewnia najwyższą możliwą niezawodność i minimalne okresy przestoju.
Opublikowane wyniki badań
Do chwili obecnej opublikowano 8189 artykułów dotyczących terapii radiochirurgicznej z użyciem technologii Gamma Knife®. Przebadano kilka tysięcy pacjentów i opublikowano wyniki badań po wyleczeniu przerzutów, oponiaków, nerwiaków nerwu słuchowego i malformacji tętniczo – żylnych z wykorzystaniem Gamma Knife®. Po leczeniu radiochirurgicznym z użyciem Linac opublikowano jedynie ułamek takich raportów.
Podczas przeglądu dostępnej literatury nie znaleziono ani jednego badania, w którym w leczeniu radiochirurgią stereotaktyczną z użyciem Linac lub Cyber Knife uzyskano by lepsze wyniki kliniczne, niż wyniki uzyskane za pomocą terapii Gamma Knife® w kategoriach; miejscowej kontroli nowotworu, przeżycia pacjentów lub uniknięcia wystąpienia efektów ubocznych. W porównaniu z dowodami dla Gamma Knife® są one wręcz znikome. Ponadto nie opublikowano żadnych raportów z badań długoterminowych. Dla radiochirurgii z użyciem Gamma Knife® dostępne są badania długoterminowe w zasadzie dla wszystkich wskazań terapeutycznych.
Podsumowując, dowody kliniczne i naukowe na skuteczność radiochirurgii z użyciem Gamma Knife® są bardziej wiarygodne niż dowody dla jakiejkolwiek innej technologii radiochirurgicznej.
Wydajność leczenia
Publiczne ośrodki neurochirurgiczne posiadające Gamma Knife® w Sztokholmie, Pradze, Sheffield, Marsylii i Weronie leczą od 500 do 800 pacjentów rocznie. Ogólnie terapią zajmuje się 2 – 3 neurochirurgów zatrudnionych w każdym ośrodku. Zwiększającym się wskazaniem do leczenia radiochirurgicznego są przerzuty do mózgu. Jak do tej pory w ten sposób wyleczono 185 000 pacjentów na całym świecie. W terapii przerzutów do mózgu metodą radiochirurgiczną z użyciem Linac istotne są następujące opublikowane badania kliniczne: (2,4,5,12,19): W momencie porównania danych zgromadzonych w badaniach oraz liczby pacjentów okazuje się, że każdy ośrodek stosujący Linac leczył 1 – 3 pacjentów miesięcznie, co w przybliżeniu odpowiada liczbie pacjentów leczonych w ośrodkach z technologią Gamma Day dziennie. Ta rozbieżność w wydajności leczenia może wydawać się nie do podważenia, niemniej jednak w publikacji Wydziału Radioonkologii, Uniwersytetu Kalifornijskiego, Davis Health System, Sacramento, Stern (20)dokonano przeglądu uzyskanych wyników, porównując Gamma Knife® z istniejącą praktyką radiochirurgiczną z użyciem Linac analizując wybrane przypadki dla dwóch modalności. W przeglądzie wykazano, że liczba przypadków leczonych radiochirurgicznie po wdrożeniu systemu Gamma Knife® zwiększyła się prawie dwukrotnie, do 106 pacjentów leczonych Gamma Knife® i 33 Linac. Technologię Linac wykorzystywano głównie u pacjentów wymagających terapii frakcjonowanej .
Niniejsze badanie wspiera tezę, że poza przewagą teoretyczną Gamma Knife® wynikającą z dokładności, ochrony radiologicznej i lepszego rozkładu dawki, istnieją także istotne przewagi ergonomiczne na korzyść systemu Gamma Knife®.
Podsumowując, wydajność leczenia w publicznych ośrodkach neurochirurgicznych posiadających Gamma Knife® jest o wiele wyższa, niż większości ośrodków stosujących radiochirurgię stereotaktyczną z użyciem Linac lub Cyber Knife.
Ekonomia
Opublikowane do tej pory porównawcze analizy kosztów dla Cyber Knife nie są dostępne. Griffiths i in., (3) przeprowadzili analizę kosztową radiochirurgii stereotaktycznej z użyciem Gamma Knife® vs. Linac w oparciu o poniżej przedstawiony podział kosztów (Tabela 1.) z oszacowanymi początkowo kosztami przyrostowymi Gamma Knife® w porównaniu do Linac w wysokości 31 297 dolarów australijskich rocznie.
Tabela 1. Kosztorys systemów leczenia metodą radiochirurgii stereotaktycznej
|
|
Gamma Knife |
Zmodyfikowany Linac a |
Roczne koszty przyrostowe Gamma Knife vs. Linac |
|
Koszty zakupu sprzętu b |
5 301 370 $ |
3 290 411 $ |
|
|
Roczne koszty serwisoweb |
157 534 $ |
8% kosztów zakupu |
|
|
Koszty ładowania źródła promieniowania (i utylizacji zużytego źródła) b |
1 027 397 $ |
- |
|
|
Okres przydatności produktu określony przez wytwórcę (w latach) b |
15 |
10 |
|
|
Średnie roczne koszty inwestycyjne c |
563 600 $ |
532 303 $ |
31 297 $ |
Uwaga: Wartości podane w dolarach australijskich: konwersja z USD z wykorzystaniem centralnego kursu kupna OECD (2005), 0,73 USD/AUD
aKoszty zmodyfikowanego Linac oszacowano jako koszty standardowego Linac (koszty szacunkowe 2,4 mln AUD – Commonwealth Department of Health and Ageing 2005) plus koszty sprzętu dostosowawczego (890 411 AUD – BrainLab 2005). Całkowite koszty inwestycyjne wynoszą 3 29 mln USD
bKoszty oszacowane przez producenta lub przedstawiciela australijskiego (2005)
cKoszty podzielone na szacowany cykl życia produktu, pomniejszone o 5% rocznie
Koszty przyrostowe leczenia Gamma Knife® zmniejszają się wraz ze wzrostem liczby pacjentów. Gamma Knife® może być droższą technologią od zmodyfikowanego Linac jedynie w przypadku, gdy zmodyfikowane urządzenie Linac jest używane do innych rodzajów radioterapii oraz gdy rocznie leczonych jest mniej niż 150 pacjentów. Jednakże, jak stwierdzono powyżej, Gamma Knife® jest uważany za instrument specjalistyczny i powinien być używany w ośrodku specjalistycznym na potrzeby neuroradiochirurgii. Jeżeli ośrodek leczy mniej niż 150 pacjentów rocznie, z pewnością nie spełnia on tych kryteriów.
Ponadto, korzyści wynikłe z dzielenia kosztów w przypadku zmodyfikowanego Linac zmniejszają się wraz ze wzrostem ilości poświęconego na leczenie radiochirurgiczne. Należy zauważyć, że powyższa analiza decyzyjna nie uwzględnia potencjalnych różnic w czasie leczenia, czasu ustawienia urządzenia, materiałów eksploatacyjnych lub wykorzystania personelu. Poprzednie przeglądy radiochirurgiczne sugerują jednakże, że Gamma Knife® wymaga krótszego czasu przygotowania i istotnie mniejszego wykorzystania personelu niż Linac (14). W przypadku zastosowania powyższych szacunków dotyczących wykorzystania zasobów okazuje się, że stosowanie Gamma Knife® prowadzi do istotnej redukcji kosztów na pacjenta w porównaniu do Linac (3).
Podsumowując, Gamma Knife® umożliwa ekonomiczne leczenie połączone z redukcją kosztów na pacjenta w porównaniu z leczeniem chirurgicznym lub radiochirurgią stereotaktyczną z użyciem Linac. Jest to szczególnie istotne w przypadku większych i specjalistycznych ośrodków leczących metodą radiochirurgii ponad 200 – 300 pacjentów rocznie.
Jak długo nie pojawi się lepsze, bardziej precyzyjne i niezawodne narzędzie neuroradiochirurgiczne, będę bezsprzecznie nadal korzystać z Gamma Knife®. Moim zdaniem, jak do tej pory żadna technologia nie przyniosła lepszych efektów w badaniach i praktyce klinicznej.
Prof. Dr.med. Bodo Lippitz
Neurochirurg
Współdyrektor Cromwell Gamma Knife Centre
BupaCromwell Hospital
Londyn
SW50TU
(oraz Oddział Neurochirurgii,
Karolinska Hospital Sztokholm, Szwecja)
Wersja Gamma Knife® Perfexion umożliwia leczenie co najmniej dwukrotnie wyższej liczby pacjentów. Cena modelu Gamma Knife® Perfexion jest wyższa o przynajmniej 40 % od ceny podanej w powyższej publikacji.
Odniesienia:
1. Chang SD, Mai W, Martin DP, et al. An analysis of the accuracy of the CyberKnife: a robotic frameless stereotactic radiosurgical system. Neurosurgery 2003;52:140–147
2. Deinsberger R, Tidstrand J.: J Neurooncol. 2006 Jan;76(1):77-83
3. Griffiths A, Marinovich L, Barton MB, Lord SJ. Cost analysis of Gamma Knife stereotactic radiosurgery. Int J Technol Assess Health Care. 2007 Fall;23(4):488-94.
4. Huber PE, Hawighorst H, Fuss M, van Kaick G, Wannenmacher MF, Debus J. : Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Apr 1;49(5):1339-49
5. Kocher M, Maarouf M, Bendel M, Voges J, Müller RP, Sturm V.: Strahlenther Onkol. 2004 May;180(5):263-7
6. Kubo HD, Wilder RB, Pappas CTE , Impact of collimator leaf width on stereotactic radiosur¬gery and 3D conformal radiotherapy treatment plans. Int J Radiat Oncol Biol Phys 44 (1999), pp. 937–945
7. Lindquist Ch, Paddick I: The Leksell Gamma Knife Perfexion and Comparisons with its prede-cessors. Operative Neurosurgery; Vol 61, ONS-131, September 2007
8. Mack A et al (2002) Quality assurance in stereotactic space, a system test for verifying the accu-racy of aim in radiosurgery. Med Phys 29: 561–568
9. Murphy MJ, Cox RS : The accuracy of dose localization for an image-guided frameless radiosur-gery system. Med Phys 1996; 23:2043–2049
10. Murphy MJ: Intrafraction Geometric Uncertainties in Frameless Image guided Radiosurgery, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 73, No. 5, pp. 1364–1368, 2009
11. Nakamura JL, Verhey LJ, Smith V, Petti PL, Lamborn KR, Larson DA, Wara WM, McDermott MW, Sneed PK. Dose conformity of gamma knife radiosurgery and risk factors for complica¬tions. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Dec 1;51(5):1313-9
12. Nataf F, Schlienger M, Liu Z, Foulquier JN, Grès B, Orthuon A, Vannetzel JM, Escudier B, Meder JF, Roux FX, Touboul E.: Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Mar 1;70(3):766-72
13. Nedzi LA, Kooy HM, Alexander, E 3rd et al., Dynamic field shaping for stereotactic radiosur¬gery: A modeling study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25 (1993), pp. 859–869
14. Ohinmaa A. Cost estimation of stereotactic radiosurgery: Application to Albert. Edmonton: Al¬berta Heritage Foundation for Medical Research; 2003
15. Papagiannis P, Karaiskos P, Kozicki M, Rosiak JM, Sakelliou L, Sandilos P, Seimenis I, Torrens M. Three-dimensional dose verification of the clinical application of gamma knife stereotactic radiosurgery using polymer gel and MRI. Phys Med Biol. 2005 May 7;50(9):1979-90. Epub 2005 Apr 13
16. Perks JR, El-Hamri K, Blackburn TP, Plowman PN. Comparison of radiosurgery planning mo-dalities for acoustic neuroma with regard to conformity and mean target dose. Stereotact Funct Neurosurg. 2005;83(4):165-71. Epub 2005 Nov 25
17. Petti PL, Chuang CF, Smith V, Larson DA. Peripheral doses in CyberKnife radiosurgery. Med Phys. 2006 Jun;33(6):1770-9
18. Régis J, Tamura M, Guillot C, Yomo S, Muraciolle X, Nagaje M, Arka Y, Porcheron D. : Radiosurgery with the world's first fully robotized Leksell Gamma Knife PerfeXion in clinical use: a 200-patient prospective, randomized, controlled comparison with the Gamma Knife 4C. Neurosurgery. 2009 Feb;64(2):346-55
19. Schomas DA, Roeske JC, MacDonald RL, Sweeney PJ, Mehta N, Mundt AJ.:. Am J Clin Oncol. 2005 Apr;28(2):180-7
20. Stern RL, Perks JR, Pappas CT, Boggan JE, Chen AY: The option of Linac-based radiosurgery in a Gamma Knife radiosurgery center. Clin Neurol Neurosurg. 2008 Dec;110(10):968-72.
21. Verellen D, Linthout N, Bel A, Soete G, van den Berge D, D' Haens J, Storme G. Assessment of the uncertainties in dose delivery of a commercial system for linac-based stereotactic radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 May 1;44(2):421-33
22. Verhey LJ, Smith V, Serago CF. Comparison of radiosurgery treatment modalities based on physical dose distributions. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Jan 15;40(2):497-505.
23. Zytkovicz A, Daftari I, Phillips TL, Chuang CF, Verhey L, Petti PL. Peripheral dose in ocular treatments with CyberKnife and Gamma Knife radiosurgery compared to proton radiotherapy. Phys Med Biol. 2007 Oct 7;52(19):5957-71. Epub 2007 Sep 17.)